Reduciendo el Riesgo de enfermedades Cardiovasculares con Suplementos Nutricionales

Matthias Rath M.D.

Journal of Orthomolecular Medicine, 7:153-162

Introducción

Las Enfermedades Cardiovasculares (ECV) son la causa más frecuente de muerte en el mundo industrializado. En una serie de estudios publicados recientemente he contribuido al conocimiento de este patogénesis humano. Ha sido demostrado que la deficiencia de escorbuto es un factor  fundamental y que todos los mecanismos que llevan a las ECV y que son conocidos hoy en día pueden ser un factor provocado por la deficiencia de escorbuto. Este hecho tan significante refleja la presión tan fuerte mediante la cual el ser humano en su proceso de evolución se vio envuelto luego de la pérdida de la síntesis endógena del ascorbato. Esta presión favoreció a características genéticas y metabólicas que contribuyeron a evitar las consecuencias fatales de la deficiencia de ascorbato y escorbuto. Por lo tanto, varios mecanismos del ECV humano hoy en día compensan por la deteriorada integridad y estabilidad de la pared vascular causada por ingerir insuficiente y crónicamente bajo ascorbato. Si estos mecanismos fueran a dispararse, se desarrollan ataques al corazón, apoplejías, y otras formas de ECV. 1,2

En la parte inicial de este trabajo presentaré evidencias para la forma más frecuente de estos patomecanismos. Me enfocaré en los mecanismos relacionados a la deposición en la pared vascular y re evaluación de la hipótesis ya existente. Esta re evaluación es particularmente necesaria ya que los conceptos relacionados a la deficiencia de colesterol se han vuelto factores dominantes dentro del debate dentro del sector de la salud público. Demostraré que el más importante dentro de estos mecanismos de defensa que se disparan es la deposición extra celular de lipoproteína en la pared vascular. En base a un entendimiento de estos patomecanismos, presentaré nuevos acercamientos terapéuticos incluyendo la reversibilidad de depósitos ateroscleróticos. Finalmente, presentaré evidencia para el valor específico de suplementos nutricionales para alcanzar esta meta terapéutica específicamente.

Lipoproteína(a), no LDL, es el Factor Principal para el Riesgo de ECV en Plasma

Teorías existentes de ECV humano están basados en el concepto de que las lipoproteínas de baja densidad (LDL) o colesterol LDL es el factor principal par alas ECV en el plasma. 3,4 Un vistazo más de cerca de la información epidemiológica desafía esta suposición. La lipoproteína, no el LDL es el factor principal de riesgo de ECV en el plasma humano. La lipoproteína es una particular esencial compuesta de una particular de LDL y una proteína adhesiva designada apoproteína (apo(a)). Las propiedades adhesivas de la apo(a) son la causa para la retención selectiva de la lipoproteína en la pared vascular, así como también por la acumulación de lípidos y lipoproteínas dentro de la pared. (Figura 1).

La lipoproteína es un factor independiente de riesgo par alas ECV. Ninguno de los estudios epidemiológicos hasta ahora han evaluado el perfil de riesgo del plasma par alas ECV mostrado en correlación entre la lipoproteína, sus niveles, y el colesterol total o niveles de colesterol LDL. El estudio más concluyente de que la lipoproteína, no el LDL, es la causa principal de ECV tomó lugar en cohorte genéticamente definido de pacientes deficientes en receptor LDL. 5 Este desorden genético es caracterizado significativamente por niveles LDL significativamente elevados y se pensó que llevaba casi invariablemente hacia ECV prematuras. Sorprendentemente, un 60% de estos pacientes deficientes en factor receptor LDL no tenían señales clínicas claras de ECV, mientras que un 40% desarrollaron ECV. Ambos grupos no diferenciaban en sus niveles extremadamente altos de colesterol LDL (más de 300 mg/dl) o del colesterol total (390 mg/dl). Sin embargo, los dos grupos se diferenciaban entre sí en que los niveles de plasma lipoproteína y los de ECV tenían en promedio niveles tres veces más altos de lipoproteína plasma. Este estudio en un grupo de pacientes selectos en busca de minimizar las variaciones genéticas permite las siguientes conclusiones:

Un plasma lipoproteína elevado es el factor de riesgo principal par alas ECV. Niveles en aumento de LDL, además de niveles elevados de lipoproteína, aumentan el riesgo de ECV. Niveles altos de LDL por sí solos no están asociados con el aumento de riesgo de ECV.

Figura 1.

Evidencia igual de convincente de que la lipoproteína, no el LDL, es el factor principal de ECV viene de una re evaluación del Estudio del Corazón en Framingham, uno de los estudios epidemiológicos determinantes de los riesgos de ECV. La lipoproteína fue evaluada como uno de los riesgos prevalecientes más elevados para ataques al corazón. Aún más, una cantidad dada de lipoproteína en la sangre otorgó un riesgo mucho mayor de ECV al igual que una cantidad diez veces más de LDL. 6 La lipoproteína fue descubierta hace 30 años. 7 La exclusión negligente de este factor de riesgo de estudios epidemiológicos previos merece explicación. Puede, en parte, ser provista por dificultades metodológicas como resultado de una estructura similar entre lipoproteína y LDL. En la mayoría de estudios epidemiológicos, la lipoproteína plasma fue determinada por parte de la “Formula Friedewald ",8 un método que no permite la diferenciación entre LDL y lipoproteína. La re evaluación de todos los factores riesgo epidemiológicos se ha vuelto necesaria. Los resultados de estos factores confirmarán aún más a la lipoproteína como el factor principal de ECV. La evidencia que la lipoproteína, no LDL, es el factor principal de riesgo de ECV no está limitado al plasma humano.

Lipoproteína(a), no LDL, es el Factor Principal de Riesgo contribuyente a Placas Ateroscleróticas

Conceptos actuales de la aterosclerosis humana asumen que LDL es el vehículo principal mediante el cual el colesterol y otros lípidos son depositados en la pared vascular. Más recientemente se ha propuesto que in aumento en LDL oxidizado por macrófagos y otras células limpiadoras y la subsiguiente formación de células esponja son mecanismos decisivos para el desarrollo de placas ateroscleróticas. 4 Según este concepto la formación de células esponja y la deposición extra celular de LDL tendrían que jugar un rol decisivo en la progresión de lesiones ateroscleróticas. Una Mirada más de cerca a la historia de la situación humana in situ y las lesiones ateroscleróticas desafía este concepto. La progresión de depósitos ateroscleróticos es paralela por un impedimento estructural de la pared vascular y por la acumulación de lipoproteína(a).

Junto a mis colegas de la Universidad de Hamburgo, reporté los estudios más extensos diferenciando entre la deposición LDL y la lipoproteína en aterosclerosis humana.??¹¹ Aunque se trae a luz estos estudios de manera frecuente, su significado para el desarrollo de la aterosclerosis humana es todavía insuficiente en su entendimiento. Estos estudios y su interpretación correcta tienen implicaciones significativas para posibles acercamientos terapéuticos futuros par alas ECV. Las conclusiones de estos estudios se presentan aquí de la siguiente manera:

La lipoproteína es el factor riesgo contribuyente a la progresión de las lesiones ateroscleróticas en el hombre.

La cantidad de lipoproteína depositada en las lesiones ateroscleróticas corresponde con la extensión de la lesión.

La lipoproteína es depositada en el matriz extra celular de la pared vascular en forma de partículas altamente intactas de lipoproteína, las cuales pueden ser aisladas de la pared. Este hallazgo implica la reversibilidad de la deposición de lipoproteínas en la pared vascular.

La deposición aislada de LDL, sin una deposición simultánea de lipoproteína, se encontró muy escasamente; el LDL no puede ser considerado el factor principal para la determinación y aumento de las lesiones ateroscleróticas humanas.

La proteína adhesiva apo(a) es responsable de la retención selectiva de la particular de lipoproteína dentro de la pared vascular, en comparación al LDL y otras lipoproteínas.

Estos resultados no excluyen la deposición de otras lipoproteínas potencialmente aterogéneas (LDL, lipoproteínas de muy baja densidad en VLDL) adicionales a y en las mismas áreas donde existe lipoproteína acumulada. El descubrimiento de este rol predominante de la lipoproteína en la aterosclerosis humana y el descubrimiento de su posible reversibilidad fueron condiciones previas decisivas que nos llevaron directamente hacia los acercamientos terapéuticos a continuación.

Mecanismos Guía hacia la Acumulación Extra Celular de Lipoproteína en la pared Vascular

La acumulación extra celular de lipoproteína en la pared vascular como el principal patomecanismo de aterosclerosis humana no es una coincidencia. La frecuencia de este mecanismo hoy en día está directamente relacionada a su ventaja durante la evolución del hombre. Luego de la pérdida en la producción endógena de ascorbato en nuestros antepasados, la lipoproteína se volvió un componente salva vidas para contrarrestar la fatal pérdida de sangre en la pared vascular escorbútica. Mientras que el escorbuto es mayormente conocido hoy en día, la insuficiencia dietética crónica de ascorbato es muy conocida. La deposición de lipoproteína en la pared vascular estabiliza la pared de las arterias particularmente durante la deficiencia de ascorbato. Al pasar los años, las décadas, con una ingestión insuficiente de ascorbato, éste mecanismo se dispara y las ECV se desarrollan. 1,2

La partícula lipoproteína es una molécula de defensa ideal. Apo(a), una molécula adhesiva,¹² interactúa con una variedad de constituyentes extra celulares de la pared vascular incluyendo colágeno, elastina, fibronectina, y glicosaminoglicanes, así como también fibrin/firbrinogen. La macromolécula apo por sí, así como también la partícula lipoproteína otorga estabilidad a la pared vascular con estructura fallida.

Aún más, la disposición de lipoproteína en la pared vascular puede favorecer la retención adicional de otras partículas de lipoproteína como el LDL y VLDL. La lipoproteína(a) ha demostrado unirse a la lipoproteínas que contienen apoB¹³ y a la acumulación de LDL y VLDL además de los niveles de lipoproteína(a), pero no por sí sola. 5

Con la deposición extra celular de lipoproteína(a), la naturaleza desarrolló un mecanismo sofisticado y reversible para rendir estabilidad compensatoria a la pared vascular cuando las paredes se encontraban debilitadas por la deficiencia de nutrientes esenciales. La deposición reversible de lipoproteínas en la pared vascular es la llave para nuevos acercamientos terapéuticos. Para poder proveer de manera óptima esta función de defensa de la partícula lipoproteína(a) inevitablemente se llegaría a una pérdida de su función de otorgar estabilidad.

En contraste a este mecanismo, hipótesis actuales sobre la aterogénesis presuponen la degradación de las partículas de lipoproteína a lípidos y amino ácidos por células limpiadoras en la pared vascular. 4 La importancia de estos mecanismos en el desarrollo de aterosclerosis humana necesita ser evaluada aún más. Sin embargo, es evidente que estos mecanismos son inferiores a la deposición extra celular de lipoproteína(a) con respecto a dos características: estabilidad y reversibilidad. Esto puede explicar por qué ni la formación de célula esponja, ni la deposición extra celular de LDL son paralelas a la progresión de lesiones ateroscleróticas.

Independientemente de los patomecanismos de la aterogénesis humana, ellas pueden ser prevenidas en gran manera al mantener la estructura integral, estabilidad y elasticidad de la pared vascular. En base a un entendimiento mejorado de las ECV presentadas en esta primera parte de éste trabajo, ahora resumiré lo más importante con relación a las metas preventivas y terapéuticas para esta enfermedad.

Meta de Terapia #1: Preservar y Restaurar la Integridad y Estabilidad de la Pared Vascular

La inhabilitación del tejido vascular conector y la pérdida de las funciones de barrera endotelial, son los cambios subyacentes morfológicos de cualquier forma de ECV. La inestabilidad de la pared vascular es el factor riesgo para el ECV humano, explicando así, la manifestación localizada clínica predominante de esta enfermedad en forma de ataque al corazón y apoplejía. ¹'² Preservar y restaurar la integridad y estabilidad de la pared vascular la meta de terapia principal para la prevención y tratamiento de las ECV humanas. La integridad y estabilidad del tejido corrector están dependientes críticamente de un nivel óptimo y funcional de colágeno y elastina. El ascorbato estimula la producción de colágeno y elastina, así contribuye a la preservación y restauración de la estabilidad e integridad de la pared vascular. 14

Por lo cual, no debe uno sorprenderse que, las ECV son muy poco conocidas en animales que producen su propia vitamina C en un promedio de varios miles de miligramos diarios. Así tampoco es una sorpresa que la lipoproteína(a) se encuentra principalmente en especies que han perdido la habilidad de sintetizar el ascorbato, un descubrimiento hecho en 1987. En los seres humanos, datos e información creciente, apoyan el valor del ascorbato en la prevención de ECV. Un estudio epidemiológico reciente de 11.000 norteamericanos mostró que el ingerir un ascorbato dietético entre 200 mg y 500 mg correlacionaba la reducción de ECV hasta en un 50% y en un aumento de ciclo de vida de hasta 6 años. 15 Además de proveer estabilidad estructural al cuerpo humano, el ascorbato también está involucrado en una variedad de funciones enzimáticas y metabólicas, algunas de las cuales se presentarán a continuación.

Meta de Terapia #2: Reducir los Niveles de Lipoproteína(a) Plasma

Reducir los niveles de lipoproteína(a) es la meta de terapia número dos en importancia. La lipoproteína(a) es producida en el hígado y el nivel de producción de apo(a) determina en gran manera los niveles de plasma de la lipoproteína. Ninguna de las drogas conocidas y disponibles para la reducción de los niveles de colesterol ha demostrado reducir o afectar significativamente los niveles de lipoproteína(a). En contraste, dosis óptimas de dos vitaminas, niacina (vitamina B3) y ascorbato han reportado reducir los niveles de lipoproteína plasma.16-18 Su mecanismo terapéutico, sin embargo, aún no ha podido ser explicado. He obtenido evidencia preliminar in Vitro que la producción de lipoproteína(a) puede ser reducida por un aumento en la concentración de NADPH. El NADPH está involucrado en una multitud de procesos regulatorios metabólicos. La Niacina es constituyente de la molécula NADP y el ascorbato puede reducir o “re-activar” NADP a la molécula NADPH. Por lo cual, ascorbato y niacina pueden disminuir los niveles de lipoproteína plasma – al menos en parte - al aumentar la concentración NADPH (Figure 2).

Además de disminuir la lipoproteína(a) en plasma, el riesgo de ECV puede reducirse aún más al prevenir la acumulación del factor riesgo en la pared vascular.

Meta de Terapia #3: Prevenir la Acumulación de Lipoproteína en la Pared Vascular

La prevención de la acumulación de lipoproteína(a) en la pared vascular es una meta de terapia importante para reducir el riesgo de ECV. Como fue discutido ya en la parte anterior del documento, la partícula lipoproteína(a) puede interactuar con una variedad de constituyentes de la pared vascular. La deposición extra celular de la partículas de lipoproteína(a) en la pared vascular por vía de la proteína adhesiva apo(a) sugiere de manera inmediata varios acercamientos terapéuticos novedosos. Al interferir con la vinculación o unión de la lipoproteína(a) a los constituyentes de la pared vascular disminuirá la tendencia de esta lipoproteína aterogénica a acumularse en la pared vascular y, por consiguiente, reducirá el riesgo de desarrollar lesiones ateroscleróticas.

Figura 2.

Los amino ácidos L-lisina, L-prolina, y hidroxiprolina pueden interferir en la unión de lipoproteína a otros constituyentes importantes de la pared vascular. 13'1? El uso de L-lisina y L-prolina para prevenir la deposición de lipoproteínas aterogénicas en la pared vascular abre novedosos tratamientos. El suplementar la hidroxiprolina por hidroxilisina puede crear redundancia al co-administrar al ascorbato el cual puede traer restos de hidroxilate lisina y prolina. 2

L-Lisina

Este amino ácido esencial competitivamente inhibe la unión de lipoproteína(a) a fibrinógeno, fibrina, y a la degradación de productos fibrina los cuales son conocidos como puntos clave de lesiones artescleróticas. Mis hallazgos iniciales sobre la posible reducción o reversibilidad de la deposición de lipoproteína a través del uso de lisina llevó a la introducción de terapia a la L-lisina y lisina en un documento anterior. (Figura 3a).

L-prolinea y hidroxiprolina

Reportado que la lipoproteina también une a la L-proteína con hidroxiprolina con una afinidad aun mayor que a la lisina. Dado que el colágeno y la elastina son particularmente altos en residuos de polina, este mecanismo es de gran importancia por unir y retener la partícula lipoproteína(a) in la pared vascular. En base a estas observaciones, propongo el uso de la L-prolina como prevención de las ECV. El suplemento dietético de este amino acido debe prevenir la unión de lipoproteína(a) al colágeno y otros constituyentes ricos en prolina a la pared vascular y así prevenir la acumulación de lipoproteína(a) en la pared vascular (Figura 3b).

Meta de Terapia #4: Revertir el las Lesiones Ateroscleróticas Existentes al Soltar lipoproteína(a) desde la Pared Vascular

El entendimiento mejorado de la aterosclerosis humana y en particular el rol principal de la lipoproteína(a) discutido en este documento abre una manera novedosa con relación al tratamiento de ECV: una reversión farmacéutica de lesiones ateroscleroticas ya existentes. La llave para este tratamiento novedoso esta en la reversibilidad de la acumulación de lipoproteína(a) en la pared vascular. A través del mismo mecanismo mediante la L-lisina y la L-prolina pueden prevenir la deposición de lipoproteína(a), concentraciones optimas de estos amino ácidos pueden soltar lipoproteína(a) acumulada de la pared vascular. El soltar la lipoproteína(a) desde las lesiones ateroscleróticas debe llevar a una reducción de estos depósitos ateroscleróticos y así a una reversión de las ECV existentes.

La suplementación dietética de los niveles óptimos de L-lisina y L-prolina pueden contribuir al soltar de lipoproteína(a) depositada en la pared vascular. La evidencia experimental para estas opciones de terapia novedosas ya está a libre disposición. Confirmación clínica comprensiva y extensa debe pronto llevar a la reducción de los depósitos de ateroscleróticos existentes en los pacientes con ECV a base de suplementos nutricionales seleccionados.

Meta de Terapia #5: Reduciendo el Riesgo de ECV de otros Lípidos y Lipoproteinas LDL

Mientras que el riesgo elevado de ECV para los niveles elevados de LDL de por si debe ser re-evaluado, niveles altos de LDL además de los niveles elevados de lipoproteína(a) se conocen como un riesgo exponente de ECV. 5 Este hecho puede ser explicado a través del siguiente mecanismo. LDL puede unir lipoproteína(a) a través de los residuos de prolina (Figura 3c). Esta unión de LDL a la lipoproteína(a) ya depositada en la pared vascular puede acelerar el desarrollo de lesiones ateroscleróticas.

Figura 3a.

Figura 3b.

A luz de este mecanismo, el disminuir los niveles de los restos de LDL continua siendo una meta de terapia. En numerosos estudios tanto al niacina como el ascorbato han mostrado reducir los niveles elevados de plasma en LDL. Así como con la olipoproteína(a) NADPH puede jugar un rol regulador en el índice de síntesis de VLDL, el precursor de LDL. Aun mas, la suplementación dietética de L-prolina pudiera prevenir la unión de LDL a la lipoproteína(a) ya depositada en la pared vascular, y por el mismo mecanismo, soltar LDL ya depositado desde las lesiones ateroscleróticas.

VLDL

Potencialmente el VLDL es el precursor aterogénico de LDL particularmente enriquecido en triglicéridos. La niacina y el ascorbato también han mostrado ser de valor particular para reducir los niveles plasma VLDL. Además, concentraciones optimas de L-prolina deben interferir también con la unión de VLDL dentro de la pared vascular.

Por lo cual suplementos dietéticos de ascorbate y niacina son de un valor particular para la reducción de los niveles plasma de las lipoproteínas aterogénicas. Suplementos dietéticos óptimos con amino ácidos L-lisina y L-prolina pueden soltar no solo la lipoproteína(a) sino también otros aterogénicos lipoproteínas de la pared vascular. VLDL y otras lipoproteínas ricas en triglicéridos, sin embargo, pueden contribuir a aterogénesis también por otros mecanismos. El enriquecimiento de los ácidos grasos les permite estar particularmente sujetos a la modificación de oxidativas y por lo cual aumenta su aterogenicidad.

Figure 3c.

Meta de Terapia #6: Prevención del Daño por los Radicales libres de Oxigeno

Los radicales libres de oxigeno son promotores de aterogénesis. Ellos llevan al impedimento estructural y a la modificación oxidativa de las lipoproteínas así como también de otros constituyentes metabólicos. ²³ Los nutrientes antioxidantes como el ascorbato, tocoferol (vitamina E), y betacaroteno (vitamina proA) pueden proteger en contra del daño oxidativo y en contra de la modificación de lipoproteínas. Concentraciones elevadas de plasma de estos nutrientes han mostrado estar asociados con un riesgo disminuido de ECV. 23,24 Suplementos nutricionales con propiedades antioxidantes, incluyendo coenzima Q10 y selenio, contribuyen al mantenimiento optimo de la salud cardiovascular.

Meta de Terapia #7: Función Celular Optima

Función optima de las células endoteliales, miocardias, células de músculos viscerales, macrófagos y otros sistemas celulares que determinan de manera critica la salud cardiovascular y su estado optimo.  La función metabólica optima de estas células depende en la disponibilidad de co factores esenciales para una multitud de reacciones bioquímicas. De particular importancia son pantotenato, un co factor para coenzima del acetilo, carnitina para el transporte de ácidos grasos, la vitamina B para trasferencia de energía metabólica, ascorbato para hidroxilación enzimática, y coenzima Q10 en la cadena respiratoria. Disponibilidad optima de estos y otros nutrientes esenciales, incluyendo algunos minerales, no solo ayuda a proteger el sistema vascular sino también mejora el rendimiento cardíaco. 24 La reducción del riesgo de ECV es, obviamente, también dependiente de otros factores, tales como el ejercicio, el dejar de fumar, y una dieta prudente.

Conclusión

La reducción efectiva del riesgo de ECV es la meta principal del sistema de cuidado de la salud en un país industrializado. En este documento he presentado nuevos acercamientos en terapias para esta enfermedad. Algunos de mis descubrimientos previos resultaron ser de particular importancia para estas recomendaciones: el rol prominente de la lipoproteína(a) en las lesiones ateroscleróticas urgen nuevas tendencias en tratamientos; la exclusión de las partículas de lipoproteína(a)  de la pared vascular implica una reversibilidad en la aterosclerosis humana; la exclusión de técnicas de lipoproteína(a) a través de la lisina sugirió el uso terapéutico de este amino acido para inducir la reversión. El reporte que une la lipoproteína(a) con la prolina sugirió el uso terapéutico de los amino ácidos en una manera análoga. Mas importante aun, es mi descubrimiento anterior de especies que han perdido la habilidad de sintetizar es ascorbato y como esto prendió una serie de publicaciones que pueden significativamente mejorar el entendimiento de las ECV humanas.’²’²º’²6

Ascorbato y otros suplementos nutricionales son de singular valor, estos incluyen: niacina, L-prolina, L-lisina así como también otros antioxidantes naturales. El uso terapéutico de estos nutrientes puede crear el camino hacia una nueva meta terapéutica: la reversión no invasiva, farmacéutica de ECV existentes con suplementos nutricionales.